小鼠支原体

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尽管肿瘤纳米医疗取得了很大的进步，我们逐渐意识到在前面存在的挑战与机遇。首先，肿瘤生物学的复杂性和异质性要求仔细选取病人以便确定哪些病人能够受益于给定的疗法，这类似于已经被许可或者正在发展的用于具有某种生物标记物的病人群体的靶向疗法。大多数治疗实体肿瘤的纳米颗粒都是全身给药的，它们通过高通透性和滞留效应（EPR）在肿瘤中富集，EPR被认为是肿瘤血管渗漏和淋巴引流差的结果 ，但是这种理解过于简单，因为在纳米颗粒的全身输运过程中很多的生物过程会影响EPR，如纳米颗粒-蛋白质相互作用、血液循环、纳米颗粒渗入并且与血管周围的肿瘤微环境（TME）作用、肿瘤穿透以及细胞内化。反过来，纳米颗粒的性质（如尺寸、性质、表面特征、孔隙率、成分和靶向配体）也会影响这些生物过程，从而影响EPR和治疗效果（图2）。然而应当指出，目前对纳米颗粒在活体内行为的理解大部分来源于动物实验数据，将这些行为移植到人体内的研究还非常少。虽然已经有几个实验研究了纳米颗粒在不同物种中的前临床和临床药物动力学表现，很少有相关的数据能够根据动物实验结果预测其在人类身上的安全性和效率。

这篇综述致力于探讨为什么癌症纳米医疗还不能发挥其延长病人寿命的潜力，以及对目前关于肿瘤生物学和纳米-生物相互作用的理解进行概括。由于EPR的重要作用，我们提供了在研究EPR和确定其生物标记物从而预测其对纳米颗粒的响应、以及发展新的策略来提高EPR和治疗效率方面的进展。我们还讨论了发展靶向TME纳米技术的基本原则，zui后就肿瘤纳米医疗临床转化中存在的困难提出了我们的看法。

纳米技术在过去的几十年间对肿瘤学的发展做出了重要贡献（图1，表1）。脂质体是*种被许可用于临床中治疗肿瘤的纳米颗粒，与其它基于脂质体的纳米颗粒一起，在临床阶段的纳米疗法中占有很大的比例。虽然将药物包裹在脂质体中能够改善药物动力学和生物分布，但是与传统的药物相比，市场上的脂质体治疗药剂并不能提高总的存活率（OS）。zui近在急性髓系白血病病人身上进行的第三阶段试验结果表明脂质体包裹阿糖胞苷（cytarabine）-道诺霉素（daunorubicin）（Vyxeos）能够提高OS（从5.95个月提升到9.56个月），Vyxeos的许可申请在2016年底已经提出。纳米白蛋白包裹的*（paclitaxel，Abraxane）是第二种商业化的纳米医疗，纳米白蛋白能够加载疏水性药物而且大大减少了有毒物质的使用，使其能够被注射更大的剂量和具有更快的给药速率，从而提高C_max（注射后药物或者纳米颗粒在血浆中所能达到的zui大浓度）和血浆AUC（血浆中药物浓度-时间关系曲线下的面积）。静脉注射后Abraxane快速解离为白蛋白和*，并且对*的药物动力学和生物分布没有潜在的影响。虽然在3周一次的用法中Abraxane比*性能更优（就它们对乳癌病人的肿瘤扩散的响应速率和响应时间来说），一周一次的用法对非扩散肿瘤和OS并没有表现出相同的趋势，并且还增加了毒性。聚合物囊泡（如Genexol­PM和 NK105）和聚合物纳米颗粒（如CRLX101 、BIND­014 和AZD­2811）是两种更新型的纳米治疗药剂，zui近BIND­014、CRLX101和NK105的临床试验结果令人失望，突出了重新考虑发展策略，包括对病人的选取来确定那些zui有可能对纳米医疗响应的病人的重要性。无机纳米颗粒（如金纳米ke、四氧化三铁纳米颗粒、氧化铪纳米颗粒）也被用于纳米治疗，基于四氧化三铁的NanoTherm已经在欧洲商业化用于治疗恶性胶质瘤。